《柳叶刀》发有关中医文章，引发热议，是规则问题，还是别有用心？

曹东义

《柳叶刀》中风醒脑液双盲试验作者：没想过无效[color=rgba(0, 0, 0, 0.3)]原创 [color=var(--weui-FG-2)]牛荷 [color=var(--weui-LINK)][url=]中国新闻周刊[/url]
2024年11月24日 11:07 北京
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研究通常不会一次性提供所有答案

而是一个逐步积累信息的过程

日前，国际医学顶刊《柳叶刀》发表的一项研究，在医学界引发广泛热议。这项研究旨在通过临床试验，评估中药制剂中风醒脑液对急性脑出血患者的疗效和安全性。这项试验的结果显示，与安慰剂组相比，没发现中风醒脑液能改善中重度脑出血患者的生存率、生活质量等。

这是《柳叶刀》创刊两百多年以来，首次发表中药双盲对照试验。研究共纳入1600多位患者，涉及中国26家医院。该研究由复旦大学类脑智能科学与技术研究院特聘研究员宋莉莉与克雷格·安德森团队，以及广东省中医院副院长郭建文团队共同完成。克雷格·安德森是著名临床神经科学家、世界卒中组织副主席，也是该研究的通讯作者之一，被《柳叶刀》称为“卒中研究领跑者”。

如何看待试验结果？受试者选择中重度脑出血患者是否合适？对这项研究的一些批评看法如何看待？围绕这些问题，11月22日，克雷格·安德森接受了《中国新闻周刊》的视频采访。

克雷格·安德森接受《中国新闻周刊》视频采访

“以为会是积极结果”

《中国新闻周刊》：你和你的团队当初为何决定参与这项临床研究？

克雷格·安德森：这项临床试验的研究方向，是广东省中医院的郭建文教授决定的。郭建文是这项研究的第一作者和通讯作者之一。在此之前，郭建文已经对这款中药进行了初步研究，结果显示非常有前景。这款中药在临床实践中已有所应用，并且看起来有很大的潜力。于是，郭建文找到了我和我的团队，邀请我们一同参与设计这项科学严谨的临床试验，进一步评估其疗效。我们合作的目标是确保研究设计足够严谨，从而能准确评估该药物的潜在益处。

《中国新闻周刊》：根据研究结果，与安慰剂组相比，中风醒脑液并未改善患者的生存率、生活质量。你如何看待这一结果？

克雷格·安德森：脑出血是一种非常严重的卒中类型，致死率和致残率都很高，在中国尤为常见。全球范围内，大约1/5的卒中病例是脑出血。现有治疗脑出血的方法非常有限，虽然可以做手术，但手术并不完美，且具有一定侵入性，可能会导致脑部肿胀等并发症。因此，中药作为一种简单且具有良好初步数据支持的治疗方案，看起来很有吸引力。

尽管如此，研究结果没有达到预期，这让我感到有些惊讶和失望。但我仍相信我们设计了一项科学严谨的研究。结果显示，整体患者群体中，这款药物没有展现出明显的疗效。不过，在某些亚组患者中，确实观察到了一些积极的信号，尤其是在年长患者和出血较重的患者中。

《柳叶刀》的审稿非常严格，这项研究的摘要部分只关注主要研究结果，因此没有提及特定患者特征的治疗差异。文章主体部分提到，中风醒脑液在一些亚组患者（年长患者和大面积出血患者）的治疗中，有积极信号。这一点令人鼓舞。我们还分析了更多数据，虽然这些结果尚未发表，但从多个方面来看，这些积极信号是可信的，仍然值得关注。

这类现象在临床试验中并不少见，尤其是在脑出血这种复杂疾病的研究中。在临床试验中，我们通常评估的是群体效应，而不是单个患者的反应。因为不同年龄、性别、体质的患者对治疗的反应会有所不同。我们不得不承认，虽然在整体患者群体中的结果是阴性的，但某些特定患者群体仍可能受益。我们希望能够筹集更多资金，针对更具特异性的患者群体重复这项研究，以进一步验证其疗效。

《中国新闻周刊》：你如何看待这项研究的价值和意义？

克雷格·安德森：所有的研究都会给我们带来一些启示，无论结果是积极的还是消极的。这项研究让我们认识到，进行一项可靠的临床试验需要大量的患者样本。我们无法仅依赖十几例或几百例患者，而是需要数千例患者的参与。幸运的是，我们能够获得医生、患者和医院的支持，顺利完成患者的招募工作。

我们采用了非常可靠的方法来评估患者的健康状况，并且使用了“双盲”设计。这意味着，患者和医生都无法知道自己接受的是活性药物还是安慰剂。双盲设计是确保结果可靠的一个关键因素，因为如果知道治疗方案，患者和医生的行为就可能发生变化，影响研究结果的公正性。研究发现，服用中风醒脑液的患者出现轻微的腹泻症状。如果医生知道患者腹泻，可能会影响他们对药物疗效的评估。

对此次研究的高质量设计和严谨性，我们非常自豪，这也是其能发表在《柳叶刀》上的原因。《柳叶刀》是世界顶级医学期刊，只有最严谨的研究才能发表。

《中国新闻周刊》：本研究中，你的团队主要负责哪些工作？遇到过哪些挑战？

克雷格·安德森：我们与郭建文的团队紧密合作。我们团队的职责主要是支持郭教授团队完成研究方案的设计、统计分析、数据质量监控，以及论文的撰写。临床试验包括三个阶段：设置阶段、招募阶段和结题阶段。设置阶段，我们需要筹集资金、制定方案并获得伦理批准；招募阶段，我们需要保持研究的高质量，确保患者参与并确保数据的准确性；结题阶段则包括数据分析、统计和论文写作等工作。这是一个艰苦的过程，所有的环节都需要细心完成。

研究过程中，我们也面临了一些挑战，尤其是在新冠疫情期间，医院的资源被分散，患者的招募和药物供应都受到影响。

《中国新闻周刊》：你在参与研究之前是否预测到，这项临床试验会有阴性结果？关于这项研究的批评声音，包括纳入的参与者年龄跨度过大、疗效评估时间是否合适、评价标准是否可以反映有意义的功能改善等，你如何看？

克雷格·安德森：关于这项研究，我们团队从2019年就开始了相关讨论。研究正式启动前，需要完成文件准备、伦理审查、药物生产以及协议签订等大量工作，整个过程烦琐且耗时。

研究开始前，我们并未想到结果是药物无效。研究的初衷总是为了找到积极的结果。如果我们一开始就认为结果会是负面的，就不会开展研究。研究的本质就是探索未知，有时结果会令人惊讶。这正是我们需要做研究的原因。

那些对这项研究的评论更多是个人意见。我们采用了非常灵敏的健康评估指标，既考虑了患者的功能性障碍，也考虑了患者的主观感受。此外，90天的评估时间是卒中研究中常见的标准，而我们还在六个月的时间节点进行了跟踪随访，结果保持一致。未来，如果有机会重新设计研究，我们可能会只纳入65岁以上患者。但五年前，大家并不知道这些亚组可能表现出更强的疗效信号。

《中国新闻周刊》：这一研究选择了严重急性脑出血患者作为试验对象，这类患者的病情危重、预后较差。对这类患者，中风醒脑液是否是合适的药物？

克雷格·安德森：我们特意选择了严重的脑出血患者，因为初步数据表明，这种中药可能通过抑制脑部炎症起作用。而大面积脑出血患者的炎症反应更强，因此药物可能更有效。然而，这些存在大量出血的患者的死亡率也更高，反过来说，可能无法显示出效果。现在回头看，也可能药物对出血少的患者更有效，但我们当时并不知道，这正是我们开展研究的原因。

研究通常不会一次性提供所有答案，而是一个逐步积累信息的过程。虽然对此的讨论甚至批评是合理的，但我们的设计基于药物可能的作用机制，这种机制更可能在严重患者中体现。

《中国新闻周刊》：这项研究发表的同时，《柳叶刀》同步刊登了一篇评论。该评论文章提到，研究人员将中风醒脑液与治疗脑出血的常规疗法，如降压药和抗凝剂一起进行了测试。为何要做这样的工作？

克雷格·安德森：这是一个非常重要的问题。患者必须在接受标准治疗的基础上，参加研究，这既是伦理要求，也是确保研究结果能够被科学界广泛接受的重要前提。中医通常是作为补充治疗，而不是替代治疗，这种方式在这项研究中得到了体现。

我非常赞赏那些接受过西医和中医双重培训的医生，他们能够将两者结合起来，提供更全面的治疗方案。西医对于一些症状（如恶心、疲劳、头晕）的治疗效果有限，而中医则能作为有力的补充。

对于中风醒脑液与降压药和抗凝药联合使用的试验结果，我们未发现显著的相互作用，且联合使用是安全的。不过，想要明确哪种成分最有效，还需要进一步的研究。这方面的工作需要化学实验专家提供指导和数据。

中药制剂中风醒脑液。图/四川省中医医院网站

“更多中药有待进行RCT”

《中国新闻周刊》：该研究的通讯作者之一，你所在团队的宋莉莉教授最近在采访中提到，目前在脑出血研究领域，包括药物和手术在内的治疗方法尚未证明具有明确的疗效。你如何看待现在的脑出血治疗？

克雷格·安德森：宋教授的观点是正确的。脑出血是一种非常具有挑战性的疾病，因为患者病情危急，往往很难及时纳入临床试验。此外，招募足够的病例也很困难。目前治疗脑出血，确实没有任何被科学证实的绝对有效的治疗方法。虽然现有的治疗手段可能有用，但科学上尚未达成共识。例如，手术和药物的研究已有许多，但我们仍无法确定最佳使用方法。最近两年我们发现，快速控制高血压可以改善患者的预后，这是一个重要的进展。

《中国新闻周刊》：这次登上《柳叶刀》的研究引发了广泛的讨论，其中也包括对于中医疗效评价的讨论，你如何看待？

克雷格·安德森：围绕传统中医的争议，在中国和世界范围内都存在。支持者和反对者都有各自的立场。批评往往带有情感色彩，而非完全基于科学事实。无论结果是积极的还是负面的，总会有人质疑，因此我们无法让所有人满意。

但是，这些争论也是一种积极的信号，表明这项研究和中医药在全球范围内引发了广泛的关注和讨论。这正是科研所需要的，挑战现状和不断反思是推动科学进步的重要力量。中医不仅是一种治疗方法，它还是中国文化的一部分。从科学角度看，挑战和争议是好事，它们能激发讨论和思考。一项成功的研究不仅在于结果，更在于它引发了怎样的后续反应和思考。这项研究能引发如此广泛的讨论，证明它非常重要。

《中国新闻周刊》：有专家认为，随机对照试验（RCT）难以全面反映中医的特点，可能不是评估中医疗效的最佳方法。你的看法是什么？

克雷格·安德森：目前来看，所有其他方法都不如RCT被广泛接受，所有其他方法，比如观察性研究，都存在一定的局限性。

RCT被公认是医学研究的金标准，这是全球共识。中药通过RCT验证药效存在的争议，在于是否采用了合适的疗效评估标准。中医的目标是提高整体健康水平、改善患者的生活质量，而这些目标在RCT设计中，很难具体量化。例如，中医可能无法治愈肺癌，但可以改善患者的生活质量。这与西医的研究目标不同，西医通常针对具体病理，而中医更加注重对患者身体的整体调理。你提到RCT难以全面反映中医的特点的观点有一定道理，但这并不意味着中医不适合RCT。

如今，越来越多的中医药研究开始使用RCT方法，但这需要大量资金支持。目前，中医药的研究尚在探索阶段，很多中药依然被视为保健品。要想证明其疗效，需要进行高质量的RCT研究。这是我的团队首次尝试进行中医相关的临床试验。未来，我们会继续在这一领域进行更多研究。

记者：牛荷(niuhe@chinanews.com.cn)编辑：杜玮运营编辑：王琳

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曹东义 · 发表于 4 天前

《柳叶刀》中风醒脑液临床研究：关键数据分析
原创谭亚娣明易健康
2024年11月29日 17:43 北京
大众往往只能看到表相，看到免费的标题和摘要，以及媒体通稿，难免被误导。专业人士，各忙各的，谁有功夫深度阅读别人的文章呢，也很容易被媒体牵着走。

但鉴于中风醒脑液的研究结果报道引发巨大舆论和重大影响，为正视听，维护行业秩序，我受相关行业领导委托和热心同行支持，在这里和大家分析中风醒脑液关键数据。文章的英文全文已在本公众号另一篇同时公开。

先给大家看一下我对文章最关键数据做的算术核实：

这是摘要里结果的一段：

图片

文章的主要数据，90 天的关键指标（UW-mRS）药物组 0.44，安慰剂也是 0.44，所以没有差别。

那么我的计算复核过程如下：

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这是利用主要结果数据图 2所标出的mRS各档分值的人数比例，以及文中列出的各档分值的加权量，用表格软件进行的乘法和加法运算，我得到的结果是

药物组0.50，安慰剂组0.49，相差0.01，约2%

如果我算的有错，欢迎作者们同行们批评指正。我真希望是我错了，是我没有理解足够深入。

谁曾想中国的医学研究会发展到怀疑国际顶刊《柳叶刀》上文章的算术问题呢？是不是信仰崩塌？作者们，审稿人们，严谨高大上的国际顶刊，这是怎么能发生的呢？我也是这个体系培养的人才，我也不会主动希望看到这个体系的坍塌，对吧。

好，第一个关键数据，已经分析了，相比安慰剂，中风醒脑液组有2%的领先。至于是否统计学显著，估计不算；但是，非要说这就是无差别，不合适吧。

看完总体人群比较，再看第二个关键数据（总共就这两个数据图），分组数据比较。

我前天文章已经指出了图中的大量算术计算错误（13个就错了6个，见下图）：偷换概念-方法缺陷- 强词夺理-错误连篇：这篇柳叶刀中药文章不一般

图片

前天和昨天文章也指出了图中的结果显示在几个亚组中药物显著优于安慰剂，但被有些作者强词夺理地抹杀和淡化。重温一下：

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从上图得到结论：

65岁+：药物组优于安慰剂组差异接近统计学显著

“血肿 15ml+”和“血肿位于皮质叶”: 药物组优于安慰剂组差异达到统计学差异

但其实细看数据，还有更多内涵，我今天就详细分析下亚组比较的数据。

我用这个表3中的数据直观地作图，让大家看看：

图片

下面结合上图，先谈谈

图片

总体来说，患者群体存在巨大的差异性

患者康复好可能是年轻病轻
（身体基础好出血量少）

少数患者的疗效未必可推广到群体
疗效多少要看患者的基础

比较疗效也要有可比的基础

随机对照研究就是强调群体的可比性
RCT（randomized control trial)
大群里各种混杂；分出多种群体
多因素影响挑战分组（组合区分 2  ）

安慰剂效用是另一种影响

人体自愈力非常强大
信心可创造奇迹
中医善于安慰和暗示
西医也1/3的治疗效果靠安慰

何况还有基础治疗措施手术对症治疗

再看图，上图有6个类别，共13亚组，每个亚组下有试验药物和安慰剂组，所以一共是13对的数据。柳叶刀文章只是主要做了13对亚组内试验药物于安慰剂的比较，但是我们这样直观地看，是不是可以看到，6个类别下亚组之间的区别。

为了更能说明问题，我让大家先只看安慰剂的所有亚组：

图片

亚组间的差异在图上我也给标出了。我们看到

1）安慰剂组，按照6种不同的分组，多数分法都得到了极大的亚组间差异。

性别：男 - 女  0.05

年龄：少 - 老 0.16

随机时间：12h内- 12h外 0.06

NIHSS: (0-14) - (15 -42) 0.31
血肿体积： <15 -  15+    0.26

血肿位置：C D I    0.02-0.05

我们可以考虑下这些数据的临床意义（注意，前5个类别都是左边优于右边）：

（1）男性总体比女性恢复好（或许出院后男性得到的照料质量优于女性）

（2）年龄低于65比高于65好，这好理解。

（3）随机时间12h内优于12h外，说明早送医救治有好处（安慰剂组，和试验药物无关）。

（4和5）NIHSS于血肿体积，病情轻恢复比病情重好，这好理解。而且这两个是差别最大的分类。

（6）血肿位置，三个位置，差别不很大，浅表血肿最低。

这个数据也有助于大家理解，为什么中医的个体数据经常被否定，说是“个例”。确实，人的个体差异太大了。人的自愈力也非常强大。如果没有合适的对照，很难说康复，特别是慢性康复，是因为药物还是自愈力。当然，有些顽固的罕见病，可以个例自我前后对比。但常见病，可以自愈康复的病，随机对照就还是必要的。

做随机分组，产生可比的患者群体有多难？或者，多大工作量？

这里贴一下文章的患者基线特征图。

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两大组，随机平衡了：
性别、民族
病史：基础病情烟酒抗凝药
中风病情：NIHSS中风评分昏迷评分
中风部位
送医时间
发病到随机分组（第一次吃药）的时间

所以实验组都是混杂的人群，但尽量差不多的混杂
性别有男有女
基础病有轻有重
中风病情有轻有重
出血部位不同

有没有中医辨证？需不需要中医辨证？这个我不清楚。需要看研究方案。

2）再看数据标准差超乎寻常的大。

均值0.35-0.67，标准差0.30-0.44，真的是巨大的标准差，是不常见和不自然的超大标准差。很大方面，因为这是人为的量化而非自然数据，再者数值是不连续的， mRS只能是整数，经过加权转换为0-1 内的数字，还是“量子化”的，只能在确定数值上“跃迁”，而不是连续变化，

巨大的标准差，那么统计学的显著差异需要多少样本量？这种统计到底是否科学，是否合理？所以这正是关键的方法的不足或者缺陷之一。当然，医学往往没有完美的方法，但是我们要承认，方法有局限，需要改进，不能任由统计判定是否显著，还要结合临床直观数据。

我们看到，安慰剂的亚组间分析，0.05-0.06的差异有意义，不知这种方法最低有意义的差是多少，0.04？0.03？无论如何，有差别就是有差别，不要轻易以统计之名抹杀差异。
对比这种亚组间差异，是不是感到，如果不进行亚组分析，要让药物在混杂的总群展示显著效应，是不是难于登天？——这里我们就需要问，试验各方对这个问题的认知一开始是否一致？“很可能是阴性结果”不是一句空话或者有恶意，而是脑出血临床评价行业的现状，也不是单独针对中医药，而是所有干预手段，都需要面对患者状况和病情的巨大差异和方法学带来的巨大标准差。

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以上截图于南方周末采访报告《中药到底能不能被科学验证？》。
一查文献，若干评价脑出血干预的临床研究都是阴性结果，但是是不是唯独中医药的阴性，被媒体大量报道？

或者说，这种研究，应该必须强调亚组分析的积极结果，而不能在摘要种仅仅报告总群结果，结果总群结果还算错了。

考虑到巨大的患者差异性和标准差，这个研究的0.50 对0.49的结果，是不是可以说已经很不容易了，让我们看到积极信号了。趋势是不是在那里？再看看这个图，是不是觉得药物组在0-4的5档里保持领先趋势，很不容易了。

图片

再说回来，这个结果图3的转换形式：

图片

6个亚组，对比较明显的亚组内差异，我用

红色五角星（4个）标识中风醒脑液组优于安慰剂组

黑色五角星（1个）标识中风醒脑液组不如安慰剂组

看看这样的比较，给到我们什么样的生物学或医学信息。

中风醒脑液优于安慰剂组的四个亚组：

65岁+，12h+随机，15ml+, 浅表血肿

中风醒脑液不及安慰剂组的一个亚组：

12h内随机

如何这5组差异的临床意义呢？

65岁+，是年龄分组中恢复较差的组，人体能力不足，不像年轻人一样恢复的快，可以说中风醒脑液提升了恢复能力，让患者更像年轻人了。

12h+随机和12h内随机，相对安慰剂，一个促进恢复，一个减缓恢复，这个说明最好还是12h+再开始服用好。这和论文中提到，有篇文献报道过早用中风醒脑液反而降低效果信息一致。（差异一正一反都是0.04，对应了临床意义，说明0.04就不太可能是随机误差。）

15ml+, 是血肿体积分组中起点更严重的组，可认为中风醒脑液促进恢复，这是积极的信息。

浅表血肿的差异更为显著，达到0.16，这是最无可争议的显著疗效。

这些数值是不是现在都有点意义，解释得通？那么对于我们花1600万学到了什么？下一步该怎么继续？
我想，明确了中风醒脑液在65岁以上，出血量较大的，尤其是浅表出血的患者，很大可能有临床获益。

那么对于出血量少的患者有没有效？这个问题应该大家可以推理，既然出血量大有效，哪还有出血量少没有效果的？只是说，90天数据，自愈也达到了比较好的情况，可是如果28天呢，可能出血量少的恢复比安慰剂组快一些。

那么对于深部出血有没有效？对于65岁以下的患者是不是有效？我觉得可以多看看28天或更早的数据，可以把分组组合起来，分成4亚组，8个亚组去看趋势。这样可以看到被自愈力和安慰剂效应掩盖的效果。

还明确了使用起始时间：发病12小时之后。

那么下次做临床研究（或者临床真实世界研究），入组条件，在现有基础上限定65岁+，药物第一次使用在12小时后，那么可望获得更靓丽的数据，最好把主要终点设置的时间提前到比如说28天，就可能在总的药物组和安慰剂组之间获得差异更为显著的结果。这样更有说服力。

这样说来，这个研究数据，还是提供了相对丰富和有价值的信息，可以给某些患者更好更快康复的希望，可以给研究者以获得更好结果的希望，也让过去20年使用该药物的医生，可以有信心有证据地说，我们是在用有效药物为患者服务。

回到南方周末的报道题目：《中药到底能不能被科学验证？》

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基于今天这个数据分析，我对这个问题的答案是，有些中药可以被现代科学方法验证。中风醒脑液肯定是一个可以被科学验证为有临床疗效的中药。

加油吧，中医药！前途是光明的，道路是曲折的。对于热情于做临床研究发国际论文的中医人，我建议以后再做临床记得多请几位第三方的（热爱中医的）数据分析人员和擅长科学写作的资深科学家帮忙看看稿件再投稿。

谭亚娣

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